Bovine spongiforme
Enzephalopathie
BSE, "Mad Cow
Disease"
W. Klee
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Das Wichtigste in Kürze BSE gehört zu den transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (TSE), die durch Anhäufung von strukturverändertem Prionprotein im Gehirn verursacht werden. Verschiedene Hypothesen zur Entstehung. Histologisch zeigen sich spongiforme (schwammartige) Veränderungen im Gehirn. Entwicklung der klinischen Symptome über Wochen bis Monate. Tödlicher Verlauf. Beim Rind zeigen sich u.a. Verhaltens- und Sensibilitätsstörungen (extreme Reaktion auf visuelle, akustische und taktile Reize), Naserümpfen, Speicheln, Zähneknirschen, Muskelzuckungen und Bewegungsstörungen (Ataxie). BSE ist anzeigepflichtig. Der BSE-Test ist für alle verendeten und getöteten Tiere über 96 Monate (Juli 2015) vorgeschrieben. BSE gilt als Ursache für die vCJD beim Menschen. Inzidenz der BSE ist in allen Ländern rückläufig. Einzelne Fälle kommen jedoch vor. |
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spongiform = schwammartig nach dem mikroskopischen Bild der Veränderungen
Prion = proteinaceous infectious particle
Ätiologie und Pathogenese:
Nach der Prion- oder Protein-only-Hypothese (von Prusiner 1982 aufgestellte
Hypothese, die nicht bewiesen ist, für die er aber 1997 den Nobel-Preis für Medizin
bekam) wird postuliert, dass Aufnahme von verändertem Prion-Protein (PrPSc [Sc steht für Scrapie], auch als Proteinase-resistentes Protein bezeichnet, im
Gegensatz zu dem von gesunden Zellen verschiedener Organe exprimierten PrPc ["c" steht für "cell"]) zu Umlagerung von
„wirtseigenem“ PrPc zu PrPSc führt, und
letzteres sich extrazellulär anhäuft, da es nicht vollständig abgebaut werden kann.
Die veränderten Moleküle zeichnen sich unter anderem durch Erhöhung des
Anteils von ß-Faltblattstruktur aus. Ob die Anhäufung von PrPSc oder
der Mangel an physiologischem PrPc oder ein davon beeinflusster
Prozess oder ein völlig anderer Mechanismus für die Funktionsstörungen der
Zellen verantwortlich ist, bedarf noch der Klärung. Mäuse, welchen durch
genetische Manipulation das PrP-Gen entfernt wurde (so genannte
„knock-out“ Mäuse), zeigten in einer Studie keine erkennbaren
Störungen, und bei ihnen ließ sich auch durch intrazerebrale Injektion von
BSE-Material keine spongiforme Enzephalopathie auslösen. Die physiologische Funktion
von PrPc ist noch nicht bekannt, obwohl das Protein in der Evolution
hoch konserviert ist.
Neben der "klassischen" BSE sind in verschiedenen Ländern einzelne Fälle von zwei "atypischen" Formen (H und L) gefunden worden.
Die Erkrankung ist unter anderem deshalb sehr bemerkenswert, weil sie einige Charakteristika einer Erbkrankheit hat, aber auch übertragen werden kann. Sie hat also auch gewisse Ähnlichkeit mit einer Infektionskrankheit, aber das Agens überlebt physikalische Einflüsse, welche DNS zerstören. Es erscheint möglich, dass die bisher bekannten TSE (transmissiblen spongiformen Enzephalopathien) Vertreter einer „neuen“ Klasse von Krankheiten sind, und dass sich herausstellen wird, dass es davon noch viel mehr gibt. So wurde ein analoger Mechanismus für Alzheimersche Krankheit postuliert.
Nach der oralen Aufnahme gelangt das Agens über den Lymph- und Blutweg ins Gehirn und vervielfältigt sich dort nach dem oben beschriebenen Schneeballsystem. Dass PrP in verschiedenen Körperflüssigkeiten (Blut, Harn, Milch) vorhanden ist, ergibt sich aus immer mehr Forschungsergebnissen, wobei besonders die Anwesenheit in Blut und Milch Anlass zu Sorge gibt.
Alternative Hypothesen zur Ätiologie hat es verschiedene gegeben. Eine dieser Alternativhypothesen, die in jüngster Zeit wieder Unterstützung gefunden hat, ist die, dass das infektiöse Prinzip kleine virusartige, nukleinsäurehaltige Partikel sind. Auch Spiroplasmen (kleine, bewegliche, zellwandlose Bakterien), die in Biofilmen sowohl gegenüber physikalischen Einflüssen als auch gegenüber Immunraktionen geschützt sein sollen, wurden verdächtigt. Au sMaterial von Cerviden mit CWD isolerte Spiroplasmen zeigten Eigenschaften, de denen von PrPSc vergleichbar waren: sie überlebten einstündiges Kochen, feuchte Autoklavierung, Behandlung mit 10 % iger Formaldehydlösung über Nacht und Bestrahlung mit Gamma-Strahlen (ProMED. Digest, Vol 87, Issue 39).
BSE trat zuerst Mitte der 1980er Jahre in Großbritannien mit einem Höhepunkt 1992 von über 30.000 Fällen auf. Insgesamt wurden über 180.000 klinisch manifeste (!) Fälle in registriert.
Bei der Untersuchung der Frage, warum BSE zuerst in GB aufgetreten ist, kam eine britische Expertenkommission im Jahr 2001 zu dem Ergebnis, dass folgende Kombination von drei Faktoren zunächst nur für GB zutraf und wahrscheinlich zum Auftreten von BSE geführt hat:
1. Weite Verbreitung von Scrapie in einer sehr großen Schafpopulation
2. Änderung der Verarbeitungsbedingungen in den Tierkörperbeseitigungsanstalten (s.u.), mit dem Ergebnis, dass mehr PrPSc im Tierkörpermehl vorhanden war
3. Verfütterung von tierkörpermehlhaltigem Kraftfutter an sehr junge Kälber.
In Deutschland wurde 2000 der erste Fall bei einem in D geborenen Rind bekannt. Der Verlauf der nachfolgenden Inzidenzkurve legt jedoch die Vermutung nahe, dass es auch davor schon Fälle gegeben hat. Insgesamt wurden in D 431 Fälle registriert. Über 22 Millionen geschlachtete, getötete oder verendete Rinder wurden auf BSE untersucht, zunächst ab 24 Monaten, zuletzt (ab Juli 2013) ab 96 Monaten. Anfang 2014 wurde bei zwei älteren geschlachteten Kühen so genannte atypische BSE (H-Form) entdeckt.
Im Oktober 2018 wurde an einem Rind in Schottland klassische BSE festgestellt, 3 Jahre nach dem letzten Fall davor.
Analoge Erkrankungen gibt es bei Menschen (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
[CJK], Gerstmann-Sträußler-Scheincker-Syndrom, Kuru, FFI = fatal familial
insomnia), Schafen und Ziegen (Scrapie), Minks (Neovison
vison; TME = Transmissible Mink Encephalopathy), Weißwedel- und Maultierhirschen (Odocoileus virginianus bzw. O. hemionus), Wapitis (amerikanisch:
Elk = Cervus elaphus Nelsoni), Elchen (Alces alces) und Rentieren (Rangifer tarandus) (CWD = Chronic Wasting Disease, die sich in den Nordamerika von Westen nach Osten ausbreitet. Bei Maultierhirschen scheint sie die Population zu dezimieren. Ob die Zunahme der Zahl der Meldungen auf echter Steigerung der Inzident oder (auch) auf Verdichtung der Überwachung beruht, ist nicht immer klar. 2018 wurde CWD bei über 1000 Weißwedelhirschen allein im Staat Wisconsin nachgewiesen. 2016 wurden erste Fälle in Europa bei Rentieren und einem Elch in Norwegen nachgewiesen [ProMED Digest, Vol 48, Issue 34]). Die Inzidenz nimmt anscheinend inzwischen zu. 2018 wurdd eine neue Form von CWD bei einem Elch in Norwegen nachgewiesen; im gleichen Jahr wurde eine spongiforme Enzepahlopathie bei Dromedaren (Camelus dromedarius) in Algerien beschrieben, die seit den 1980er-Jahren vorkommen soll, 2019 in Tunesien (CPD = Camel prion disease). 2019 wurde über CWD bei Rothirschen (Cervus elaphus) in Norwegen und in Schweden berichtet. Die Ergebnisse genetischer Untersuchungen sprechen für Unterschiede in der Empfänglichkeit für TSE bei verschiedene Cervidenarten in Europa.
Beim Menschen
unterscheidet man folgende Entstehungsweisen: „Spontan“ (was
vermutlich gleichbedeutend ist mit „bisher unbekannte
Genese“) mit einer Inzidenz von etwa einem Fall pro einer Million
Einwohner pro Jahr, genetisch bedingt, mit Häufung in bestimmten
Familien, und übertragen, z.B. durch Transplantationen, Behandlung mit
Hypophysenextrakten (Wachstumshormon) aus Leichen sowie - am spektakulärsten -
durch rituellen Kannibalismus. Auch über kontaminierte chirurgische Instrumente sollen Infektionen vorgekommen sein.
Die stets tödlich verlaufende Scrapie bei Schafen ist seit langem bekannt
und kam vor dem zweiten Weltkrieg auch in Deutschland häufiger vor. Seit in D
auch Schafe und Ziegen auf TSE untersucht werden, werden immer wieder Fälle entdeckt. Während bisher davon ausgegangen wurde, dass Scrapie nur horizontal übertragen wird, wurde im Februar 2014 ein Hinwies auf vertikale Übertragung veröffentlicht.
Vermutlich im Gefolge des BSE-Geschehens sind analoge spontane Erkrankungen
auch bei Katzen (Zoo- und Hauskatzen) und Zoowiederkäuern beobachtet worden.
Da Scrapie in Großbritannien seit über 200 Jahren bekannt und weit
verbreitet ist, aber die Inzidenz von CJK in Großbritannien sich nicht von
derjenigen in Ländern ohne Scrapie unterscheidet, wurde zunächst angenommen,
dass BSE ebenfalls keine Gefahr für Menschen darstellt. Die Schutzmaßnahmen
waren daher ausschließlich auf die Verhinderung der weiteren Übertragung auf
Wiederkäuer gerichtet. Im März 1996 informierte der britische
Gesundheitsminister die Öffentlichkeit durch ein Statement im Parlament über
einer Serie von (damals) 10 Fällen von CJK, welche sich durch einige
Besonderheiten von der „üblichen“ CJK unterschieden. So waren die
Opfer alle unter 50 Jahre alt (mittleres Alter bei CJK: 65 Jahre), die
Symptomatik war ungewöhnlich, typische EEG-Veränderungen fehlten, Art und
Verteilungsmuster der Gehirnveränderungen waren atypisch und entsprachen eher
denen von Scrapie. Eine Expertenkommission kam zu dem Schluss, dass die
wahrscheinlichste Erklärung für diese „vCJD“ (variant CJ disease)
die Infektion mit BSE-Material vor Inkrafttreten der SBO-("specified
bovine offals")-Verordnung sei. Später wurden weitere Hinweise auf einen
Zusammenhang zwischen vCJK und BSE gefunden. Im Jahr 2004 traten zwei vCJD-Fälle bei Personen auf, denen Blut
von Personen übertragen worden war, die später an vCJK erkrankten und starben.
Einer der Empfänger war nicht wie alle Fälle davor homozygot MM (Methionin) am
Codon 129 des Prionproteins, sondern heterozygot MV (Methionin/Valin). Weitere derartige Fälle wurden beschrieben. Bisher
war man davon ausgegangen, dass nur Personen mit 129 MM für vCJK empfänglich
sind. Es wird spekuliert, ob es wegen der Verlängerung der Inkubationszeit bei diesen Personen nun eine zweite "Welle" von vCJD geben wird.
Ein weiterer Befund in GB ist Besorgnis erregend: in 3 von 12674 Proben von
Mandel- und Blinddarmmaterial wurden PrPSc entdeckt. Angesichts der
oben erwähnten Möglichkeit der Übertragung durch Blut(bestandteile) besteht die
Befürchtung, dass sich vCJK in der Bevölkerung weiter verbreiten könnte. Es existiert ein Bluttest für vCJK mit einer diagnostischen Sensitivität von 70 % (95 % Konfidenzintervall 34-93 %) und einer diagnostischen Spezifität von 98,1 % (95 % Konfidenzintervall 93,3-99,8 %), der möglicherweise zum Screenen von Blut- und Organspendern eingesetzt werden wird. Prionen wurden bei Menschen im präsymptomtischen Stadium von vCJK im Blut nachgewiesen.
IIm Herbst 2004 berichteten Forscher aus Frankreich, dass aus dem Gehirn
einer 2002 geschlachteten Ziege ein PrPSc isoliert wurde, das sich
mit den verfügbaren Tests nicht von BSE unterscheiden ließ, was zu der
Befürchtung Anlass gibt, dass BSE in die Population der kleinen Wiederkäuer
eingebrochen sein könnte.
Im Jahr 2019 starb eine junge Frau in Frankreichnachdem sie sich 2010 bei der Arbeit in einem Labor an Gehirnen von Mäusen, die mit einer schafadaptierten Form von BSE infiziert worden waren, am Daumen verletzt hatte (ProMED Digest, Vol 97, Issue 13)..
Bei den „Erregern“ von Scrapie und CJK lassen sich anhand der
Inkubationszeit nach intrazerebraler Infektion von genetisch einheitlichen
Mäusen, nach der Verteilung neuropathologischer Veränderungen (der so genannten
„Signature“) sowie den biochemischen Eigenschaften des entstandenen
PrPSc verschiedene „Stämme“ unterscheiden. Bis 2003 erwiesen sich alle BSE-Isolate in
diesen Untersuchungen als einheitlich. Im Jahr 2004 erschienen mehrere
Veröffentlichungen, in denen der Nachweis verschiedener Stämme auch bei BSE
mitgeteilt wurde. Besonders bemerkenswert erscheint eine Meldung aus Italien,
wonach der dort isolierte „Stamm“ in seinen Eigenschaften dem PrPSc
sporadischer CJK ähnelt. Inzwischen wird "klassische" BSE von den beiden atypischen Formen H-Typ-BSE und L-Typ-BSE (oder BASE) unterschieden. Die experimentelle intracerebrale Infektion von Rindern mit BASE-Material führte zu einer klinischen Erkrankung, die sich von BSE deutlich unterschied (Benommenheit und Störungen im Bereich der Muskulatur, also ähnlich der Symptomatik, wie sie bei Rindern auftritt, die mit Scrapie-PrP infiziert wurden.) Mit bestimmten Scapie-"Stämmen" ließen sich transgene Mäuse (mit humanem PrP) infirieren und entwickelten ein Krankheitsbild, das dem durch v-CJD sehr ähnlich war, was die Möglichkeit eines zoonotiscnen Potentials von Scrapie andeutet.
Scrapie und CWD werden horizontal verbreitet, was für die anderen TSE (bisher) nicht nachgewiesen ist. Auf Mineralstoff-Lecksteinen und in ihrer Umgebung wurden CWD-Prionen nachgeweisen, was epidemiologisch von Bedeutung sein könnte.
Klinische Erscheinungen (bei Rindern):
Verhaltens- und Sensibilitätsstörungen: Ängstlichkeit, Nervosität,
Aggressivität, Schreckhaftigkeit, starkes Zusammenzucken bei Lärm und/oder
plötzlichem Lichteinfall, Schlagen bei Berührung und/oder beim Melken,
"Rümpfen" und Belecken der Nase, Kopfschütteln,
Kopf"werfen" (zur seitlichen Brustwand), "unwilliges" Schnauben,
unphysiologisch häufiges Flehmen und Gähnen, Reiben des Kopfes an Gegenständen,
Speicheln, Zähneknirschen, Muskelzuckungen, asymmetrische Stellung und Bewegung
der Ohren, wobei auffallende Serien derartiger Verhaltensanomalien auftreten
können. Gestreckte und gesenkte Kopfhaltung.
Bewegungsstörungen: zunehmende Ataxie (Stolpern, Ausfallschritte insbesondere
beim Wenden), Festliegen.
Die klinischen Symptome entwickeln sich über Wochen bis Monate, bis der Tod
eintritt.
Video,
3 Min., 42 Sek., 33,5 MB Das Video zeigt
verschiedene Kühe mit klinischen Symptomen von BSE (es werden nicht alle
Symptome eines Falles gezeigt, alle Fälle BSE-Test-positiv):
BSE-1
Verhalten in Ruhe: „fleischerhakenartige“ Zungenbewegungen, Tier
beleckt Flotzmaul, speichelt, knirscht mit Zähnen.
Untersuchung auf Überempfindlichkeit bei Berührung: 1) mit der flachen Hand: Tier
reagiert im Kopfbereich mit Abwehrbewegungen. 2) mit dem "Kugelschreiber" (hier
Schere): Tier reagiert von kaudal nach kranial zunehmend. Im Schulterbereich:
Muskelzittern, im Kopfbereich: wirft Kopf zur Seite, kneift Augen zusammen,
speichelt vermehrt.
Untersuchung auf Überempfindlichkeit auf Lärm: Tier zuckt bei jedem Geräusch
(Knall) heftig zusammen
Untersuchung auf Überempfindlichkeit auf Licht: Tier zuckt bei jedem Lichtblitz
(Fotoblitz) heftig zusammen.
Tier liegt am folgenden Tag fest, versucht aufzustehen, kann Last nicht tragen,
bricht zusammen.
BSE-4
Ataktischer Gang.
BSE-9
Auffällig häufiges Naserümpfen. Besenprobe stark positiv.
Diagnostik:
Die beschriebenen auffälligen Verhaltensänderungen und der lang gezogene Verlauf sollten
den Verdacht auf BSE lenken. Die Wahrscheinlichkeit für BSE ist aber inzwischen SEHR gering.
Über Tests am lebenden Tier wird immer wieder berichtet, zum Teil mit erheblichem publizistischem Aufwand. Es hat sich jedoch bisher keiner etabliert.
Über die Feststellung von Chronic wasting disease bei Hirschen in Kanada durch Untersuchung des dritten Augenlids mittels real-time quaking induced conversion wurde berichtet.
Differentialdiagnosen:
Halswirbelabszess
Hypomagnesämie
nervöse Ketose
Bekämpfung:
TSE und der Verdacht sind anzeigepflichtig.
PubMed
Links: http://www.bmelv.de/DE/Landwirtschaft/Tier/Tiergesundheit/Tierseuchen/_texte/BSE.html
http://www.ninds.nih.gov/disorders/cjd/detail_cjd.htm
Letzte Änderung: 17.09. 2020
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